Recorre los departamentos Gracias a Dios y Olancho. Se forma con la unión de los ríos Guayape y Guayambre. En su recorrido de aproximadamente 500 kilómetros, cruza regiones de bosque tropical húmedo, la Reserva Río Plátano y la zona misquita hondureña; varios kilómetros antes de llegar al mar, se divide en dos ríos.

Población más cercana: Catacamas.
Cómo llegar: Aunque el río es navegable en buena parte de su recorrido, la zona oriental es inhóspita y sólo recomendamos el viaje a expedicionarios que lleven, además de equipo, suficientes suministros porque casi no existen poblados. Hay dos lugares (Wampusirpi y Brus Laguna), donde aterrizan avionetas. Un sitio que podemos sugerir para iniciar la expedición es Catacamas, a varios kilómetros del Río Guayape.